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左氧氟沙星治疗活动性结核和不良事件的风险*

由马拉,法齐亚;马拉,卡罗A; Moadebi,Susanne;史培林;等背景:氟喹诺酮类药物常用于治疗结核病(TB),用于对一线抗结核药物不耐受的药物敏感患者或感染耐药性生物体的患者尽管使用这些药物越来越多,但几乎没有信息关于他们在临床试验设置之外的耐受性目的:比较与含左氧氟沙星的方案相关的主要不良事件的总体比率与标准治疗方法:病例(含左氧氟沙星的方案)与其对照受试者的年龄和性别相匹配(标准首先 - 结核病药物)2001年至2004年从省结核病数据库中确定符合条件的患者通过评估不良事件的性质,与研究药物相关的可能性和严重程度评估药物安全性仅有主要副作用,即那些患有严重或中度不良事件的人被分类为明确,可能或可能与T相关B分析药物用于分析结果:在3年研究期间,102名患者接受左氧氟沙星治疗,358名患者接受一线药物治疗活动性结核病。除适应症外,两组间无显着差异(82左氧氟沙星组中有1%的患者对一线结核病药物有先前的不良事件,而18%的患者因耐药而接受左氧氟沙星治疗,同时使用一线药物(左氧氟沙星组的大多数患者未接受同时使用的异烟肼或利福平(Rifanipin)使用左氧氟沙星治疗的标准疗法中,任何重大不良事件的发生率几乎是其中的一半(比率,060; 95%置信区间[CI],044至082)在调整伴随药物暴露的差异后,左氧氟沙星和对照组之间任何主要不良事件的发生率相似(调整后的比率,083; 95%CI,066)此外,左氧氟沙星和对照组相对于CNS(调整后的比率,094; 95%CI,061至143),胃肠道(调整后的比率,081; 95%CI,058至113),皮肤(调整后的比率,065; 95%CI,038至110),或肌肉骨骼(MSK)[调整后的比率,087; 95%CI,048至160]相关不良事件调整为伴随药物前100天内主要不良事件发生率的二次分析结果与初步分析相似第一次主要不良事件的时间相似左氧氟沙星组与对照组之间(调整后的危险比,101; 95%CI,076-134)结论:与使用传统的一线方案相比,同时使用含左氧氟沙星的方案导致相似的不良事件发生率尽管有不良事件史,但仍有活动性结核病的治疗(CHEST 2005; 128:1406-1413)关键词:不良事件;氟喹诺酮类药物;左氧氟沙星;结核病缩写:CI =置信区间; CNS =中枢神经系统; CVS =心血管; GI =胃肠道; MSK =肌肉骨骼; TB =结核病结核病(TB)在全球范围内占8400万例,是当今主要的传染性死亡原因之一1,2虽然在北美,自20世纪50年代以来,结核病的总体发病率下降了10倍以上(从每年53起)每10万人中有100,000至53人,仍然存在结核病高风险的重要群体,最明显的是外国人,他们占病例的50%以上3其他有发展结核病高风险的群体包括土着人,高风险的内城集团(包括注射吸毒者和无家可归者)和艾滋病病毒感染者4对药物敏感性结核病的治疗需要使用常规的一线药物≥6个月5对这些药物不耐受或耐药性疾病需要使用经常含有喹诺酮类药物的替代疗法6-8第二代喹诺酮类抗生素(氧氟沙星和环丙沙星)对结核分枝杆菌具有中等的体外活性,9,1 0,但新一代氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星11,12和莫西沙星)的活性(体外和体内)是两倍至三倍氟喹诺酮类药物作为治疗结核病的一线药物的前瞻性临床试验有限,大多数临床数据6-8都作为二线药物使用,对于那些感染耐药性结核分枝杆菌的患者对于那些对一线药物不耐受的药物敏感性疾病患者自从北美引入左氧氟沙星以来,它已成为一种常用的氟喹诺酮,因为它具有优异的抗结核分枝杆菌的体内活性,以及​​更多 - 方便的给药方案(左氧氟沙星每日一次,与环丙沙星/氧氟沙星每日两次的方案相比)15随机临床试验的结果16评估莫西沙星治疗结核分枝杆菌的进展正在进行中,因此,使用这种新的方法氟喹诺酮目前不像左氧氟沙星那样流行2001年8月,不列颠哥伦比亚省疾病控制中心的结核病控制处转换从环丙沙星到左氧氟沙星用于治疗耐药性结核感染患者和结核病患者并且不耐受一线药物为了确定新的含氟喹诺酮方案的安全性,我们检查了不良事件的发生率含左氧氟沙星的方案与标准方案相比材料和方法研究设计和数据库我们使用病例对照设计,其中所有病例(左氧氟沙星患者)的年龄和性别与对照组(标准一线患者)相匹配1:4比率的抗结核病药物所有在不列颠哥伦比亚省确诊患有活动性结核病的人都有资格通过公共资助的省级计划接受治疗。对这些患者的治疗进行评估,然后由结核病控制部门进行评估。 BC省疾病控制中心和所有记录保存在中央计算机数据库中此外,所有的分枝杆菌学在位于疾病控制中心的省级实验室完成,确保确定省内所有病例尽管数据库中捕获的信息始于1990年,但英国尚未开始使用氟喹诺酮类药物治疗结核病。哥伦比亚直到2001年主题所有活动性结核病例均通过从培养物中分离出结核分枝杆菌证实我们评估了接受≥7天左氧氟沙星(含其他抗结核药物)或标准一线治疗的患者的药物记录(即2001年至2004年用于治疗活动性结核病的异烟肼,利福平,吡嗪酰胺和乙胺丁醇所收集的数据包括年龄,性别,体重,原产国,合并症,其他抗结核药物,剂量,治疗时间,住院治疗,既往不耐受抗结核药物,不良事件和停止治疗的原因结果定义在评估中研究结果中,为了在结核病控制数据库中记录为不良事件,结核病治疗诊所的主治医师和执业医生必须同意(在患者评估时)药物负责对于观察到的反应这些不良事件由调查小组另外根据以下公布的标准对严重程度和与研究药物相关的可能性进行评估17,18不良事件的性质被归类为与中枢神经系统相关的事件。呼吸,心血管(CVS),胃肠道,皮肤和肌肉骨骼(MSK)中枢神经系统事件包括癫痫发作,发烧,眩晕/耳鸣,感觉异常,视力障碍,头痛和混乱CVS事件包括心律失常,低血压,心率增加,和胸痛GI系统事件包括恶心和呕吐,厌食/体重减轻,消化不良,abdo微小疼痛和肝炎肝炎定义为肝转氨酶超过正常上限的三倍,存在胃肠道症状或转氨酶超过正常上限的五倍而没有症状皮肤病系统事件被定性为皮疹,瘙痒和肿胀MSK抱怨包括疲劳,虚弱,关节疼痛和肌腱炎不良反应的严重程度分为轻度,中度或重度 严重程度被认为如下:(1)如果症状和体征不需要额外的药物且继续研究药物,则轻度; (2)如果症状和体征不需要额外的药物,但在停止研究药物治疗时控制中度;或(3)如果症状和体征可能危及生命,永久致残,导致延长住院时间和/或需要大量治疗(例如全身性药物),并且需要停止研究药物治疗的可能性很严重通过使用以下五个标准评估研究药物的不良事件是明确的,可能的,可能的或不可能的:(1)已知的药物不良反应; (2)时间关系; (3)药物不良反应随剂量减少或停药而消失; (4)症状不能用任何其他已知病症或患者倾向来解释; (5)在再次激发时症状再次出现,或实验室检查显示高于药物水平或代谢紊乱,这解释了症状如果满足所有五个标准,则药物不良反应被定性为明确;可能是否满足前四个标准;如果前三个标准得到满足可能;如果不能获得相关信息,或者如果时间序列不典型,或者其他条件或处置被认为更可能导致症状,则不太可能或不太可能为了本分析的目的,我们仅包括那些被认为有有重大不良事件这被定义为患有严重或中度不良事件的患者,根据标准被分类为明确,可能或可能与结核病药物有关。统计分析年龄变量的匹配质量为使用t检验进行评估交叉表和χ^ sup 2 ^均匀性检验计算性别其他描述性分析使用t检验计算并χ^ sup 2 ^测试适当所有p值主要分析是确定总体比率使用泊松回归模型在两个研究组中发生任何重大事件,其中对数(以研究药物的时间作为偏移变量)因此,产生了左氧氟沙星组和对照组之间具有95%置信区间(CI)的速率比。评估了每个人每天的潜在混杂因素,包括种族,基线肝功能,先前的药物不耐受和并发药物通过双侧消除方法产生调整后的比率。其次,对每个个体症状系统(例如,CNS,GI和皮肤)重复这些泊松回归分析。因为有关不良反应的报告一线结核病药物事件发现,大部分事件发生在前3个月,我们进行了另一项分析,研究前100天内主要不良事件的发生率17,20其他二级分析21,22包括时间 - 到 - 通过Kaplan-Meier方法计算并通过对数秩检验进行比较的每组的事件曲线Cox比例风险模型用于比较发生的第一次事件的时间。 ce的任何重大事件和个体症状系统23计算这些模型的危险比及其95%CI结果从2001年6月至2004年8月,共有102名患者接受左氧氟沙星治疗活动性结核病与其他标准抗体治疗相结合结核病药物符合上述病例的378名对照受试者如表1所示,患者的平均年龄为53岁(范围为11至98岁),59%的受试者为女性,57%据报道,他们的种族为东南亚人,64%正在接受肺结核治疗。艾滋病毒检测的结果记录在213名患者(46%)中,其中5%为阳性。同样,肝炎检测的结果是仅有36名患者(8%)的记录,其中3%为乙型肝炎阳性,3%为丙型肝炎,1%为乙型肝炎和丙型肝炎。根据观察到的人口统计学或临床特征没有显着差异。治疗组p但是,治疗组之间在使用适应症和并发药物方面存在差异 左氧氟沙星组大多数患者对一线结核病药物不耐受,而另外18%由于耐药性结核病而接受左氧氟沙星左氧氟沙星组大多数患者未同时服用异烟肼或利福平此外,基于左氧氟沙星的策略患者接受的吡嗪酰胺和乙胺丁醇显着减少。两个治疗组的治疗治愈率均为100%,并且没有TB相关死亡。表1-基线人口统计学*两者的主要不良事件发生率相似左氧氟沙星组有29%的患者至少有一次事件,而对照组为28%。左氧氟沙星和对照组的不良事件数量相似,165%的患者出现一次重大事件(18%)左氧氟沙星组与15%对照组),65%有两个主要事件(5%左氧氟沙星组与8%对照组),6%有三个或更多重大事件在该研究中(7%左氧氟沙星组与5%对照组)主要不良事件中涉及的器官系统为GI(17%左氧氟沙星组与15%对照组),CNS(12%左氧氟沙星组与9%对照组),皮肤(5%左氧氟沙星组与8%对照组)和MSK(7%左氧氟沙星组与6%对照组)常见不良事件为恶心和呕吐(n = 10左氧氟沙星组与n = 38对照组),肝毒性( n = 9左氧氟沙星组与n = 24对照组),皮疹(n = 3左氧氟沙星组与n = 21对照组),瘙痒症(n = 3左氧氟沙星组与n = 15对照组)和关节疼痛(n = 6)左氧氟沙星组vs n = 12对照组左氧氟沙星或对照组没有呼吸器,',CVS或血液学不良事件。年龄匹配和性别匹配样本中任何主要不良事件的发生率几乎是使用者中的一半。左氧氟沙星作为标准疗法的那些(比率,060; 95%CI,044至082)[表2],然而,在对伴随药物(乙胺丁醇,吡嗪酰胺,利福平和异烟肼)的暴露差异进行额外调整后,比率不再有显着差异(表2)同样,对于皮肤不良事件,年龄匹配和性别匹配率比率显示,与标准疗法相比,左氧氟沙星具有显着更低的事件发生率(比率,043; 95%CI,020至092)。对伴随药物暴露的额外调整,速率比率没有太长的显着差异(表2)最后对于其他器官系统(CNS,GI和MSK),尽管速率比的所有点估计值均为表2 - 速率重大不良事件的比率*在二级分析中,当我们仅评估前100天内的事件时,比率略有变化左氧氟沙星前100天的任何主要不良事件的发生率不再具有统计学意义与对照组相比,左氧氟沙星组不能继续降低(比率,073; 95%CI,053至102)对伴随药物暴露差异的额外调整给出了与初步分析相似的比率(比率,086; 95%CI,068至108)第一次不良事件的比率左氧氟沙星组和对照组第一次主要不良事件的时间相似(调整后的危险比,101; 95%CI,076-134)同样,其他Cox回归模型的结果显示时间器官系统发生的主要不良事件在两组之间相似(表3)前100天任何重大事件的时间,总体情况(调整后的危险比,099; 95%CI,074至133)左氧氟沙星组和对照组之间的器官系统没有差异这一发现在Kaplan-Meier生存曲线中得到了说明(图1)讨论在这项基于人群的研究中,我们评估了主要不良反应的发生率含有左氧氟沙星的抗结核病治疗方案oxacin与接受标准抗结核治疗方案的匹配对照组进行比较与标准方案相比,含左氧氟沙星的TB治疗方案的不良事件发生率显着降低这很有意思,因为大多数接受左氧氟沙星治疗的患者有对一线抗结核药物至少有一种不良反应 在调整后的分析中(对其他结核病药物的接触得到控制),左氧氟沙星似乎仍然具有始终较低的事件发生率(比率)文献中有一项建议,即抗结核药物的大多数不良事件发生在前100名中。因此,我们对治疗前100天左氧氟沙星和对照组中任何主要不良事件的发生率进行了二次分析。因此,我们对治疗的前100天使用人天数进行了二次分析。事件的百分比发生在头100天;然而,事件发生率(整体或个别器官系统)与使用人日的主要分析相比没有差异虽然整体事件发生率不再具有统计学意义(但是机密系统的主要不良事件的点估计表3调整后的危险比例图1前100天内第一次重大不良事件发生时间的Kapkn-Meier曲线对于初步分析,正在解决的相关问题是含有左氧氟沙星的方案是否比那些不含有左氧氟沙星的方案具有更低的毒性因为主要混杂因素的影响要么是由设计控制(年龄和性别)或在两组之间平均分配,这种较低的比率不太可能受到其他因素的影响。直观地说,这种观察是有道理的,因为接受左氧氟沙星治疗的患者似乎已被治疗药物较少,因此可预期不良事件较少但是,即使在分析中控制抗结核药物的这种差异接触,左氧氟沙星调整后的比率的点估计仍然是另一个可能的限制。该研究可能是接受左氧氟沙星治疗的患者不良事件发生率较低,因为他们没有nger暴露于第一次曝光中存在问题的代理,但是,当我们在多变量模型中检查时,我们没有找到关联,并且我们的最终泊松回归模型中未保留此参数氟喹诺酮目前被推荐为第二次用于治疗耐多药结核病的药物和世界卫生组织对一线药物不耐受的患者6此外,美国胸科学会,美国疾病预防控制中心和传染病学会的共识指南美国建议加入氟喹诺酮类药物(或预防暴露于耐多药TB5的患者)这两项建议基于前瞻性临床资料,其中使用氧氟沙星,24-27环丙沙星,28-31和左氧氟沙星27,32,33联合使用用于治疗耐药性或药物敏感性结核病的其他抗结核药物尽管使用氟喹诺酮类药物治疗ap在常规临床实践中,关于它们在临床试验环境之外的耐受性的文献很少[34,35]。当与吡嗪酰胺联合用于预防性治疗时,已经描述了对氟喹诺酮类的有限耐受性,但这些是个案报告或病例系列36- 40我们认识到案例系列在识别不良事件中的重要性;然而,缺乏对照组使得很难确定氟喹诺酮类药物是导致过量不良事件的原因我们的研究代表了第一个基于人群的病例对照研究,其样本量大,客观地评估与此相关的不良事件。在常规临床实践中使用氟喹诺酮治疗活动性结核病对氧氟沙星和吡嗪酰胺联合用药的有限耐受性首次描述于1994年,当时16名卫生保健工作者中有14名(875%)接受了预防性治疗(即治疗潜伏性结核病)在我们的非随机研究中停止治疗由于适应症的混淆而容易出现偏倚41左氧氟沙星组中的患者已经对抗结核药物不耐受(在我们的分析中没有对此进行调整,因为先前的不良事件是其中之一左氧氟沙星的标准,因此,可能倾向于发生不良事件但是,作为通过一致的保护作用显示(比率,75%的样本 可能的偏倚可能包括临床医生倾向于在患者处于一线治疗方案(对照组)时更常见地改变相对较小的不良事件的治疗,与第二治疗方案相比(病例)多药耐药结核病的治疗涉及长期使用多种二线和​​有毒药物在向患者咨询药物时应强调依从性,患者必须能够耐受他们的治疗方案以达到治愈方法在这种情况下,使用抗-TB药物具有较少的副作用是理想的结论与对照组相比,同时使用含左氧氟沙星的方案导致相似的不良事件发生率,当它用于治疗活动性结核时,尽管接受该方案的个体患有不良事件的历史需要进一步的研究来评估左氧氟沙星和更新的喹诺酮类药物的潜在保护作用,例如莫西沙星,对抗主要不良反应致谢:我们感谢Victoria Cox和Marisa Wan在学生轮班期间收集数据我们感谢统计学家Rick White和医学流行病学家Ramak Shadmani博士对学习设计和帮助的贡献。初步数据分析*来自不列颠哥伦比亚大学(Drs F Marra,CA Marra,Shi,Elwood和FitzGerald),加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华;和BC省疾病控制中心(Moadebi女士和Stark先生)加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华参考文献1染料C,Scheele S,Dolin P等人全球结核病负担:按国家估计的发病率,患病率和死亡率JAMA 1999; 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