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培哚普利精氨酸:ACE抑制剂培哚普利新盐的益处

<p>作者:Telejko,Elwira关键词:可接受性 - L-精氨酸 - 生物等效性 - 培哚普利 - 保质期 - 稳定性摘要背景:血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂培哚普利治疗高血压,稳定冠状动脉疾病和心脏的疗效失败已经确立当前盐,培哚普利 - 叔丁胺在极端气候条件下的稳定性降低促使研究更稳定的化合物本文介绍了新的培哚普利L-精氨酸盐的稳定性和生物等效性结果方法:药物稳定性研究在封闭和开放容器中对未经培养的培哚普利,培哚普利 - 叔丁胺和培哚普利精氨酸进行培养</p><p>在36名健康男性志愿者中,在开放标签,随机,两期,交叉药代动力学研究中测试培哚普利精氨酸的生物等效性</p><p>在120名患者中进行了评估,以评估使用a的简化包装的偏好设计用于分配到所有气候带的高密度聚乙烯罐结果和讨论:培哚普利精氨酸比培哚普利 - 叔丁胺稳定50%,在修订剂量(培哚普利精氨酸5-10)下,保质期从2年增加到3年毫克/天相当于培哚普利 - 叔丁胺4-8毫克/天),新盐在药代动力学,功效,安全性和可接受性方面是相同的</p><p>消费者研究表明偏好新包装,62%的患者提名罐比泡罩包装更好结论:新的培哚普利精氨酸盐相当于培哚普利 - 叔丁胺更稳定,可以分布到气候区III和IV而无需特殊包装患者对新的优先选择包装可能对顺应性产生积极影响简介血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂培哚普利是卡片最有效的药物治疗方法之一血管疾病1-5培哚普利适用于原发性高血压,稳定型冠状动脉疾病,可降低有心肌梗死(MI)和/或血运重建史的患者发生心脏事件的风险,以及治疗症状性心力衰竭因此培哚普利在心血管疾病连续体的各个阶段都有广泛的适应症及其疗效和可接受性,这种药物在许多国家已经变得非常流行</p><p>目前可用的培哚普利盐是一种叔丁胺盐,其保质期约为2</p><p>多年来,气候温和的国家,需要在高温和相对湿度(RH)的国家进行特殊包装这使得发现和开发培哚普利的研究型公司Servier赞助研究,通过增加产品来进一步改进产品</p><p>保质期和稳定性这很重要,因为它的条件各不相同 - 而且往往很困难世界不同地区的运输,储存和运输,温度和相对湿度变化很大本文描述了对培哚普利新型L-精氨酸盐的生物等效性和稳定性的研究培哚普利ACE抑制作用通过阻断转化来起作用血管紧张素I对血管紧张素II的影响,从而减少后者的复杂和广泛影响由于ACE也能使缓激肽的分解失活,ACE抑制剂有效地增加缓激肽,促进血管扩张剂的形成,包括一氧化氮(NO)的形成</p><p>血管紧张素II-缓激肽平衡对心血管系统有许多有益作用,包括抗高血压和抗动脉粥样硬化作用6-培哚普利是一种在肝脏代谢的前药,其活性二酸代谢物perindoprilat培哚普利被迅速和广泛吸收9,perindoprilat具有最高组织ACE affini之一ACE抑制剂之间的关系10组织ACE亲和力与其亲脂性有关,这决定了其渗透到内皮和外膜组织和动脉粥样硬化斑块的程度</p><p>组织ACE的特异性抑制增加了ACE抑制剂的抗动脉粥样硬化作用,以及它对左侧的影响心室肥大和重塑3 培哚普利的活性开始时间长于该类别的其他成员,并且在单次口服剂量的培哚普利 - 丁胺8mg后8小时出现ACE的最大抑制</p><p>摄入后24小时抑制仍然是70%有效10临床结果培哚普利具有最高的所有ACE抑制剂的波谷峰值比率,在75%和100%之间</p><p>在每日一次剂量下,这转化为有效的24小时血压控制培哚普利的临床疗效在高血压中得到很好的证实12, 13,心力衰竭[14]和糖尿病肾病15此外,培哚普利ACE抑制的心血管效应远远超出此范围,最近的四项试验显示2-5首先,培哚普利治疗急性卒中研究(PROGRESS)显示培哚普利4年基于治疗方案导致卒中复发风险显着降低28%,主要血管事件风险降低26%1,EURopean试验减少培哚普利在稳定冠状动脉疾病(EUROPA)2中的心脏事件表明,在其他标准预防性治疗之上用培哚普利治疗4年后,心血管死亡,非致死性心肌梗死和复苏心脏骤停的相对风险降低了20%</p><p>这些影响与ACE抑制剂纠正内皮功能障碍的作用有关[2,1,10]</p><p>第三,Perindopril和老年人急性心肌梗死重建(PREAMI)研究显示,培哚普利治疗左心室功能保留1人年度死亡,心力衰竭住院或心脏重塑的绝对风险降低了22%3最后,英国最大的高血压研究 - 英国 - 斯堪的纳维亚心脏病预后试验 - 血压降低组(ASCOT-BPLA)包括20000名患者4,证明了氨氯地平/培哚普利组合的显着优势n更传统的阿替洛尔/苄氟噻嗪组合ASCOT-BPLA的结果已经对临床实践产生影响17培哚普利具有良好的可接受性如预期的ACE抑制剂,最常报告的不良事件是干咳,一般是温和的在停止治疗后消失培哚普利的不良事件发生率与ACE抑制剂类别的其他成员相比,咳嗽,低血压和退出率低,在长期临床试验中得到证实10,18药物稳定性和气候带因此,培哚普利在心血管领域最重要的一类中起着重要作用</p><p>因此,应仔细考虑盐的任何变化,并对稳定性,生物等效性和治疗效果进行适当的研究</p><p>在我们描述培哚普利的这些研究之前,我们应该回顾影响药物稳定性和生物利用度的因素.therapeu的稳定性tic剂被定义为其对生产和储存过程中发生的不利化学,物理,生物和微生物过程的抵抗力药物的保质期是其药理活性不降低至某一值以下的时间段药物被认为是如果不超过约5%的活性物质经历降解且降解产物无毒,则适合使用19治疗剂的化学稳定性可通过研究储存期间发生的化学过程来评估气候因素,如湿度,氧气,光和温度,对药物稳定性也有重大影响药物稳定性评估是药品监管机构上市授权的必要条件之一</p><p>人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)的目的是统一质量,安全性和功效要求治疗药物进入医药市场的途径ICH提供了主要监管机构接受的建议ICH指南20关于药物原料(ICH Q3A)和即用型治疗药物(ICH Q3B)研究的义务包括监控制造过程中产生的杂质,并识别在储存过程中可能产生的任何降解产物 还应确定这些化合物的毒性</p><p>关于稳定性的单独ICH指南20'21列出了四个确定的气候带中每一个的温度和相对湿度的参考值:气候带I,温带,24°C / 35%RH,长时间期研究;和气候区IV,炎热和潮湿,> 24 [℃] / 75%RH这些气候带总结在表1中,同时为了药物对气候区IV的药物目的而分配到每个区的国家的例子用于加速老化研究即使纯药理活性物质在给定条件下是稳定的,当它在温度升高和RH升高的极端条件下储存时也会发生降解(气候带III和IV)22“26这种降解可能涉及药理活性的相互作用含有赋形剂的物质,降低活性物质的含量,改变活性物质的释放速率及其溶解度等参数27,此外,降解产物也可能引起不良事件,例如高温和低温储存条件下四环素的降解不仅改变药物的物理和化学参数(颜色从浅黄色变为深棕色),而且使用像培哚普利这样的前药增加了药物的生物利用度,因为前药具有比活性代谢物(perindoprilat)更好的亲脂性,而前药在储存过程中的降解可能会显着降低活性代谢物的生物利用度</p><p>体内,并降低治疗效果当寻求新的盐时,目的是改善生物利用度和药物稳定性之间的平衡表1气候带的定义和国家的例子2'RH,相对湿度培哚普利精氨酸的稳定性当培哚普利首次上市时1988年,选择培哚普利的叔丁胺盐进行分配,因为在结晶阶段可以很容易地分离出杂质</p><p>这种盐在与气候区III和IV相对应的条件下的稳定性意味着分配给那些国家的国家需要不同的包装</p><p>区域在气候区I和II,perindop ril-terf-butylamine目前以PVC /铝泡罩包装销售,而多组分类型的包装用于气候区III和IV,涉及PVC /铝泡罩包装,外包装有含干燥剂的防水袋稳定性测试已经证明这种类型包装是有效的,但它很复杂,难以大规模实施根据ICH指南进行的稳定性研究表明,培哚普利可能通过两种机制进行降解:(i)在高RH下,酯水解导致形成吸收不良的二酸; (ii)在相对较高的温度下,环化和内酰胺类化合物的形成导致称为Y31的降解产物对培哚普利粉末的研究表明,当未经盐化的培哚普利及其叔丁胺盐时,通过盐化几乎可以完全防止环化步骤未经密封的培哚普利完全降解至Y31,而培哚普利 - 叔丁胺盐几乎保持完整但是,当它们在相同条件下储存时,却在开口容器中储存在100℃的单独密闭容器中2天</p><p> ,叔丁胺盐也完全降解为Y31(表2)这可以用高温下的叔丁胺的挥发性来解释,留下未结合形式的培哚普利,然后降解为Y31因此,用挥发性物质成盐</p><p>一旦容器被打开,就会产生产品稳定性的潜在风险许多非挥发性替代品都有b测试培哚普利的成盐作用选择精氨酸盐(图1),因为它在稳定性和吸湿性之间取得了最佳平衡</p><p>培哚普利精氨酸盐的稳定性在密闭和开口容器中在100℃下测试2天,如上所述,精氨酸盐在这些试验中表现优于叔丁胺盐,即使在开口容器中也是100%稳定的(表2)用培哚普利精氨酸取代叔丁胺盐也是该复合物的有吸引力的解决方案培哚普利在气候区III和IV中的包装 培哚普利精氨酸制剂的稳定性在简单的高密度聚乙烯(HDPE)罐中测试6个月(图2),在压力条件下用干燥剂预测气候区IV(40℃/ 75%RH)</p><p>结果表明,这种简化包装中精氨酸盐的稳定性优于泡罩包装中叔丁胺盐的稳定性(表3)</p><p>这些变化也会对产品的保质期产生影响</p><p>将盐改为培哚普利精氨酸使培哚普利的保质期延长50%,例如2年至3年,不论储存温度如何</p><p>表2未开封或封闭瓶中储存于100℃的未经处理的penndopnl,penndopnl argtnine和培哚普利 - 叔丁胺的比较稳定性度数] C持续2天图1新血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂培哚普利作为其L-精氨酸盐的分子结构图2对于perindopnl精氨酸的简化包装新型高密度聚乙烯(HDPE)罐的表3表3使用penndopril精氨酸5 mg包装在带有干燥剂的罐中与使用铝/ PVC泡罩包装的penndopnl-tert-butylamine 4 mg片剂相比得到的稳定性结果在25℃/ 60%相对湿度(RH)或30℃/ 60%RH下12个月后或在40℃/ 75%RH下6个月后残留的降解产物(penndoprilat和Y31)培哚普利精氨酸和培哚普利 - 叔丁胺的生物等效性化合物成盐的变化必然导致每剂量单位物质数量的变化,因为分子量的变化培哚普利精氨酸的分子量(542680)接近25比perindopril-丁基丁胺(441615)大%,因此剂量相应变化为了达到等吲哚普拉特的等摩尔量和血浆浓度,培哚普利精氨酸5 mg的剂量取代培哚普利 - 叔丁胺4 mg和培哚普利精氨酸10mg的剂量取代培哚普利 - 叔丁胺8mg两种盐的药代动力学性质在单次口服和静脉内给予Wistar大鼠后进行比较,并对比格犬重复给药7天,培哚普利,perindoprilat及其各自的葡萄糖醛酸苷是使用液相色谱 - 串联质谱检测(LC-MS-MS)进行分析这些临床前实验发现培哚普利精氨酸和培哚普利 - feri-丁胺在吸收,分布,代谢和消除特性方面具有可比性(培哚普利精氨酸,普通技术)文件,模块2)他们的生物利用度也相似</p><p>人类的两种培哚普利盐的生物等效性已在一项开放标签,随机,两期,交叉,药代动力学研究中进行了检查,该研究涉及36名健康男性志愿者(19岁 - 52年,平均313 + - 96年;体重指数201-274g / m ^ sup 2 ^,平均233±17kg / m ^ sup 2 ^)这些受试者被随机分为两组</p><p>每组接受单次口服剂量的速释培哚普利作为精氨酸盐(10mg)或叔丁胺盐(2×4mg)在8天的清洗期后,每组接受单次口服剂量的盐,他们在第一个测试期间没有接受它们</p><p>他们监测药代动力学参数(最大值)血浆浓度(C ^ sub max ^,最大血浆浓度时间(t ^ sub max ^),血浆浓度 - 时间曲线下面积(AUC ^ sub t ^)和半衰期(t ^ sub 1/2 ^ ),给药前和给药后120小时的心血管参数(血压(BP)和心率)和安全性在最后一次采血后3-5天进行随访检查,包括体检,心电图(心电图),血压,心率和实验室参数(培哚普利精氨酸,通用技术文件,模块3)生物培哚普利精氨酸/培哚普利 - feri-丁胺的AUC ^ sub比值为963%(95%可信区间(CI),92-100%),培哚普利和100%(95%CI,92)对于perindoprilat(表4),CIs在80-125%的推荐范围内</p><p>其他药代动力学参数的相似比例</p><p>两种盐具有相同的抗高血压功效,BP没有临床显着变化,实验室参数,生命体征或心电图参数 培哚普利精氨酸的可接受性上述生物等效性试验也记录了培哚普利精氨酸盐的可接受性</p><p>培哚普利精氨酸治疗相关不良事件(556%)比培哚普利 - 叔丁胺(1667%)少两倍最常见本研究中的不良事件是头痛(表5)培哚普利精氨酸的包装消费者对上述简化HDPE罐(图2)与泡罩包装的偏好已经在120名患者的样本中进行了评估</p><p>样本包括60岁的男性和女性 - 70年(50%)和70岁以上的消费者(50%)通过澳大利亚的三家大药房进入所有人都接受了一种或多种慢性处方药在提名的样本中,69%表示对药物的总体偏好(培哚普利精氨酸5)和lOmg)比较31%(表4)培哚普利和penndoprilat的药代动力学参数比率(基线校正) 36名健康男性志愿者单次口服培哚普利精氨酸(Wmg)或培哚普利 - 叔丁胺(8mg),包括置信区间(CI)AUC ^ sub t ^,血浆浓度下面积5与培哚普利精氨酸Wmg的急诊不良事件比较培哚普利 - 叔丁胺8mg:2/36(556%)参与者在培哚普利精氨酸治疗期间经历了两次与治疗相关的紧急不良事件; 6/36(1667%)参与者在培哚普利 - 叔丁胺治疗期NOS期间经历了9次与治疗相关的紧急不良事件,未另行说明; NAE,不良事件的数量; n,报告不良事件的患者数量讨论表6中比较了培哚普利新旧盐的主要特征</p><p>新的培哚普利精氨酸盐已被证明是安全的,并具有与前一种相似的抗高血压效果,前提是剂量由于分子量的差异,修订了两种培哚普利盐的治疗相关不良事件的发生率表明,新培哚普利精氨酸盐的可接受性至少与培哚普利 - 叔丁胺的可接受性一致</p><p>紧急不良事件(表5)与培哚普利大规模试验中观察到的结果一致[2]咳嗽发生率低与先前有关培哚普利较低的报道一致,与其他ACE抑制剂相比18药物稳定性的重要性由于药品市场的全球化,研究已大大增加,其中广泛使用的医药产品,如perind opril,在一个或多个国家制造,然后在世界范围内分销并在极其多样的气候条件下储存世界卫生组织(WHO)已经认识到这个问题的重要性,建议应该对用于'全球市场/使用气候区IV30的条件图3包装的优先选择:罐与泡罩包装受试者的百分比(n = l 20)提名他们认为最适合每个尺寸的包装表6比较两种培哚普利盐的主要特征, perindopnl精氨酸和perindopnl-tert-butylamine根据这些建议,新培哚普利精氨酸的稳定性和保质期增加将允许在世界各地使用HDPE罐形式的简化包装,即使在气候区IV这将极大地促进生产和分配</p><p>患者对包装的认可是改变的一个结果批准可能会对依从性产生影响,特别是在这些常年老年患者中,对培哚普利治疗的依从性已经很好2并且可以通过优化包装和提高可接受性进一步提高结论ACE抑制剂培哚普利作为精氨酸盐的新盐改善产品的稳定性和增加其保质期药代动力学研究表明,培哚普利精氨酸可以预期至少具有与前一种相同的抗高血压功效,由于两种盐的分子量差异,修订剂量:培哚普利精氨酸5 -10毫克取代培哚普利 - 叔丁胺4-8毫克因此,培哚普利 - 叔丁胺大规模试验所证实的益处也适用于培哚普利精氨酸 因此,在已注册的国家,培哚普利精氨酸已被赋予相同的适应症,即高血压,心力衰竭和稳定的冠状动脉疾病</p><p>新盐的稳定性提高意味着同样的简化包装可用于所有气候区患者对新罐的偏好预计会对合规性产生进一步的积极影响致谢E Telejko已收到演讲费和酬金,以及编写本文的编辑帮助,来自Servier References 1 PROGRESS Collaborative Group Randomized在先前中风或短暂性脑缺血发作的6,105名个体中,以培哚普利为基础的血压降低方案的试验Lancet 2001; 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