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新生儿缺氧缺血性脑病苯巴比妥随机对照试验

由Singh,Daljit;库马尔,Praveen; Narang,Anil摘要背景Phenobarbital是最古老,最便宜,最容易获得的缺氧脑保护药物之一。它具有多种可能对窒息大脑有益的作用但是,其潜力尚未得到充分发掘目的研究苯巴比妥在6小时内给予足月和近期窒息新生儿对死亡率,出院时神经异常和癫痫发作的影响方法这是一项随机对照试验,设置在三级医疗转诊围产中心窒息新生儿(孕龄≥34岁)在出生后最初6小时内表现为缺氧缺血性脑病(HIE)的患者随机接受苯巴比妥20 mg / kg静脉注射或对照组。主要结果是出院时死亡或异常神经系统检查,癫痫发作,需要通气和多器官功能障碍是次要结果结果二十五名婴儿接受了p对照组中,大鼠巴比妥和20例患者的死亡率(20%vs 15%)和出院时神经功能异常(30%vs 53%,p = 015)两组间差异无统计学意义。苯巴比妥组8%新生儿发生癫痫发作,而对照组中40%的婴儿发生癫痫发作(p = 001,相对危险度(RR)= 020(005-084))苯巴比妥耐受性良好且不增加对呼吸支持的需求结论苯巴比妥剂量给予HIE足月和近足月新生儿6小时内给予20 mg / kg静脉注射,显着降低新生儿癫痫发作的发生率并且耐受性良好但是,它并未改变出院时的死亡率和神经系统结果关键词:新生儿,结果,苯巴比妥,缺氧缺血性脑病简介缺氧缺血性脑病(HIE)是足月和近期新生儿发病率和死亡率的主要原因之一[1]从长远来看,围产期窒息是责任的e为所有脑瘫病例的10-20%[2-4]神经元坏死发生的机制多种多样,并且在出生时窒息持续存在,再灌注和复氧对出生窒息相关的脑损伤有很大影响[5]重新灌注和复氧导致自由基的过量产生自由基可以通过几种途径破坏或杀死细胞,包括膜的脂质过氧化,酶的失活以及DNA和RNA的改变[6]众多药物,包括自由基清除剂已经在出生窒息中尝试过,苯巴比妥是最便宜和最容易获得的药物之一除了清除自由基外,苯巴比妥还具有控制癫痫发作,降低脑代谢率,抑制脂质过氧化和稳定细胞膜的额外优势[7]。然而,这种药物在出生窒息管理中的潜在预防作用尚未得到充分研究ia [8]这项随机对照试验的目的是确定静脉注射苯巴比妥在6小时内给予HIE足月和近足月新生儿是否会减少不良后果(出院时死亡或异常神经系统检查)方法孕龄婴儿如果他们在生命的最初六个小时内,在低的情况下以色调,深腱反射,原始反射和感觉(Sarnat和Sarnat [9])的变化形成脑病的特征,则≥34周符合纳入标准。 Apgar评分(1分钟时≤6)和胎儿窘迫的证据(胎儿心动过缓和/或胎粪染色的羊水和/或脐带动脉血pH≤715)患有主要先天性畸形,脑膜炎,颅内出血及其母亲的婴儿排除在分娩前最后一周接受苯巴比妥的研究。该研究在10个月内进行。入选的新生儿被随机分配o在计算机生成的随机数的帮助下治疗或对照组的分配被隐藏在连续编号的不透明信封中,这些信封仅在随机化时打开。治疗组的婴儿在20岁以上注射苯巴比妥20 mg / kg IV生命最初六小时内的分钟,监测呼吸,心率和血压对照组中的婴儿未接受任何药物 两组管理的其余部分按照HIE癫痫发作管理的标准方案,临床诊断由全天候在场的床边护士和医生诊断。新生儿重症监护室(NICU)无法记录脑电图如果婴儿在任何一组中发生癫痫发作,他们用额外的苯巴比妥治疗脑脊液检查在生命的10到12小时之间进行,以排除脑膜炎并测量脂质过氧化和抗氧化酶的产物详细的神经系统检查是根据HIE的Sarnat和Sarnat分期系统每天进行直至新生儿稳定并记录在结构化形式中[9]按照Amiel-Tison描述的方法进行出院神经系统检查[10]如果出现这种情况则认为是异常色调异常,皮质功能紊乱和新生儿反射持续异常Cr第1天,第3天和第7天使用70 MHz探头在床边进行超声检查放电神经系统检查和超声检查由不知道组分配的新生儿专家进行。苯巴比妥给药没有在常规护理图表中描述婴儿在3个月大的时候进行随访,在新生儿入组前获得知情同意,并且机构伦理委员会批准了研究结果主要结果变量是“不良结果”,定义为出院时死亡或神经异常。结果变量是癫痫发作,需要通气和多器官功能障碍样本量估计窒息新生儿HIE的不良后果发生率为70%[11,12],每组24名婴儿需要检测50%的原发性差异结果,α误差为005,功率为80%考虑到磨损,决定招募60名婴儿统计分析使用双尾不成对学生t检验分析两组之间连续,正态分布的变量使用MannWhitney'U'检验分析连续非参数数据使用卡方分析二分类变量和Fisher精确检验对II期(中度)和III期(严重)HIE结果的婴儿进行事后分析。结果60名符合条件的新生儿被随机分配到苯巴比妥组和对照组。其中15名被排除因为脑脊液检查结果提示脑膜炎(1)和颅内出血/创伤性腰椎穿刺(14),苯巴比妥组25名婴儿和对照组20名婴儿。苯巴比妥给药的平均年龄为45 08 h平均出生体重,孕龄和癫痫严重程度由生命最初10分钟Apgar评分判断,需要插管,脐带动脉pH值相似两组(表I)进入研究时神经系统综合征的严重程度相似开发HIE不同阶段的婴儿比例在两组中分布相似(表II)表I基线参数*生存出院率在两组间相当(80%对85%)研究组中死亡的5名婴儿和对照组中死亡的3名婴儿的特征具有可比性。他们的平均妊娠期,体重,脐带pH值和中位Apgar得分相似苯巴比妥组5例中有4例,对照组3例中有2例患有III期HIE均有心肌功能障碍,低血压和需要机械通气在苯巴比妥组中,神经系统检查正常14例(70%) 20名婴儿活着出院,而对照组17名婴儿中有8名(47%)出院时神经系统正常(p = 015)复合不良结果无差异(deat)接受苯巴比妥治疗的婴儿出院时出现异常神经系统检查)(苯巴比妥组为44%,对照组为60%,p = 028,表II)苯巴比妥组仅有2例新生儿(8%)出现癫痫发作,而8名(40%)婴儿在对照组发生癫痫发作(p = 001,优势比(OR)= 013(001-083))在苯巴比妥组中,一名婴儿在6小时内癫痫发作,另一名婴儿癫痫发作在60小时的生活 给予他们额外剂量的苯巴比妥在对照组中,4名婴儿在6小时时癫痫发作,另外3名婴儿在24小时内癫痫发作,1名婴儿在36小时时癫痫发作对照组婴儿也接受苯巴比妥控制癫痫发作对照组中4个婴儿在6小时内接受了苯巴比妥治疗,平均年龄为56 06小时。对照组中只有一名婴儿需要一剂苯妥英钠来控制癫痫发作,而研究中没有婴儿需要这种药物。表II死亡率和神经系统结局表III中度至重度HIE亚组的死亡率和神经系统结局对II期和III期HIE患儿亚组的事后分析显示相似的结果癫痫发作的发生率显着低于婴儿接受苯巴比妥两组之间其他结果无差异(表III)氧气给药需求无差异,需要v两组之间的通气,心肌功能障碍,氮质血症,凝血病,医院获得性败血症和黄疸讨论越来越多的证据表明,自由基介导的反应,兴奋性氨基酸过度刺激和细胞内钙积累是促进脑扩展的神经化学过程。围产期窒息后的损害[13-15] HIE管理的合理方法可能是为了预防或中断窒息期间引发的生化过程[15]巴比妥类药物是首批用于治疗缺氧缺血性脑损伤的药物之一使用巴比妥酸盐对窒息的新生儿进行的研究显示了不同的结果[16-19] Cochrane荟萃分析得出的结论是,缺乏足够大小和质量的研究来证明死亡风险或严重神经发育残疾的任何差异[ [8]荟萃分析中癫痫发作的相对风险为064(037-113)死亡和严重残疾的风险分别为106(050-227)和061(030-122),本研究的数据表明早期苯巴比妥治疗与新生儿癫痫发作率显着下降有关(p = 001),但苯巴比妥治疗对出院时的死亡率和神经功能结果没有显着影响没有明显的副作用,如低血压或通气支持需求增加Hall等人在一项类似的随机试验中给予注射苯巴比妥40 mg / kg静脉注射严重出生窒息的足月儿他们没有发现癫痫发作的显着影响; 60%的治疗婴儿出现癫痫发作而87%的对照组(p = 011)[16]然而,与对照组相比,治疗组的神经系统结果更可能正常(11/15)(3 / 16)三岁时(p = 0003)Goldberg等在一项随机对照试验中,在平均年龄为23小时的HIE婴儿中使用硫喷妥钠输注24小时,发现其频率无显着差异。两组之间的癫痫发作[17]早期用硫喷妥钠治疗也未改善12个月大的新生儿死亡率或神经系统结局Ruth等给研究组给予苯巴比妥5天,并没有发现智商有任何差异年龄为6岁的幸存者[18] Vela等人将苯巴比妥7天疗程与苯妥英进行了比较,但仅报告了癫痫发作活动的差异[19]。不同研究中结果可变性的原因可能是许多新知识缺氧的性质缺血性再灌注损伤表明缺氧缺血性损伤后可能存在“时间窗口”(治疗窗口),在此期间神经保护可能有效。该治疗窗口的持续时间尚不清楚但被认为是六个区域小时[20,21]此外,有许多机制和级联在窒息中启动不同的机制可能占围产期窒息的不同原因因此,作用于级联的单个步骤的单一药物可能无效所有窒息病例[22]癫痫发作与代谢需求增加有关,可能会增加缺氧缺血性脑损伤的神经损伤[23] 除了其他潜在的作用,苯巴比妥,通过降低新生儿癫痫发作的发生率,可以减少HIE中的脑损伤我们的研究中的限制我们无法对药物治疗进行盲法但是,进行放电神经系统检查和颅超声的人员是盲目的小组分配理想情况下,长期神经发育结果应该是主要结果,但由于各种限制,我们无法将其纳入本研究中癫痫发作在临床上被诊断出来并且脑电图不能在新生儿重症监护病房中完成,可能缺少电子照相癫痫发作对照组的一些婴儿接受苯巴比妥治疗癫痫发作然而,所有接受苯巴比妥治疗的婴儿在生命或超过6小时时都这样做,这可能超出了这些药物治疗效果的治疗窗口[20,21]大小被计算为不良后果减少50%回顾,似乎是wa太多不能指望当前的样本量会错过较小的差异为了检测到25%的减少,需要招募约150名婴儿。结论苯巴比妥在6小时内给予足月和近足月新生儿缺氧缺血性脑病癫痫发作的发生率显着降低且耐受性良好然而,出院时死亡率和神经异常的影响未达到统计学意义在严重窒息的新生儿中进行早期苯巴比妥治疗的大型多中心试验,其中药物在第一次给药期间给药3小时的生命和主要结果是长期的神经发育状态,是必要的参考文献1 Vilanova JM,Figueras-Aloy,Rosello J,Gomez G,Gelpi E,Jimenez R花生四烯酸代谢物在CSF新生儿缺氧缺血性脑病中的应用婴儿Acta Paediatr 1998; 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